“我家孩子從沒使用過阿奇霉素，咋也耐藥了？”今年8月初，在福建省廈門市思明區(qū)蓮前街道社區(qū)衛(wèi)生服務(wù)中心，家長李華向醫(yī)生表達(dá)了自己的疑惑。

在兒科門診，患兒家長頻繁向醫(yī)生提出這個問題。事實(shí)上，不僅是兒童，很多人都被這個問題困擾。

微生物耐藥性，特別是細(xì)菌的耐藥性，已被世界衛(wèi)生組織列為嚴(yán)重威脅人類安全的公共衛(wèi)生問題之一。多重耐藥菌的增加和擴(kuò)散，使標(biāo)準(zhǔn)化治療收效甚微。

“環(huán)境是耐藥基因的儲存庫，也是細(xì)菌耐藥性傳播的重要媒介。”中國科學(xué)院院士、中國科學(xué)院城市環(huán)境研究所所長朱永官在接受記者采訪時(shí)表示，諸如抗生素濫用、集約化養(yǎng)殖以及生活污水排放等人類活動，正在加劇環(huán)境中耐藥基因的擴(kuò)散與傳播，進(jìn)一步導(dǎo)致人群暴露在耐藥性污染的環(huán)境中。

為解決這一緊迫問題，科學(xué)家和公共衛(wèi)生專家積極尋找解決方案，一場微生物界“無硝煙的戰(zhàn)爭”已然打響。

藥物為什么“失效”

抗生素作為對抗細(xì)菌感染的關(guān)鍵武器，已挽救了數(shù)億人的生命。然而，全球范圍內(nèi)的臨床醫(yī)生如今正面臨一個日益嚴(yán)峻的問題：曾經(jīng)“藥到病除”的藥物對某些細(xì)菌開始失去效用。

“比如用于治療支原體肺炎、百日咳等疾病的大環(huán)內(nèi)酯類一線藥物，治療效果在逐年下降。”上海兒童醫(yī)學(xué)中心醫(yī)生張皓經(jīng)過十多年的臨床觀察發(fā)現(xiàn)，相當(dāng)一部分患兒應(yīng)用阿奇霉素治療后，效果走低，病程延長，且肺內(nèi)病變持續(xù)發(fā)展。

導(dǎo)致這一系列問題的根本原因正是抗生素耐藥性。抗生素耐藥，是指微生物對一種或多種原本有效的藥物產(chǎn)生抵抗能力，即微生物對藥物的敏感性降低，導(dǎo)致正常劑量的抗生素?zé)o法發(fā)揮應(yīng)有的殺菌效果，甚至完全無效。

“如果把抗生素比作長矛，細(xì)菌的耐藥基因就相當(dāng)于盾，能夠防御抗生素的進(jìn)攻。”復(fù)旦大學(xué)附屬第五人民醫(yī)院醫(yī)院感染管理科副主任技師申春梅說，細(xì)菌對環(huán)境具有較強(qiáng)的適應(yīng)能力，產(chǎn)生耐藥性是其進(jìn)化過程中自然選擇的結(jié)果。人類社會對抗菌藥物的濫用，正在加速細(xì)菌耐藥性的產(chǎn)生，導(dǎo)致臨床可選擇的抗生素越來越少。這不僅抬高了醫(yī)療成本，也增大了患者的健康風(fēng)險(xiǎn)。

中國細(xì)菌耐藥監(jiān)測網(wǎng)的最新報(bào)告顯示，2023年上半年，耐藥菌株檢出率呈上升趨勢。其中，被世界衛(wèi)生組織列為抗菌藥物耐藥“重點(diǎn)病原體”的鮑曼不動桿菌，檢出率更是升至78.6%—79.5%，刷新歷史最高值。世界衛(wèi)生組織相關(guān)數(shù)據(jù)顯示，2019年，感染耐藥性細(xì)菌直接造成127萬人死亡，間接死亡人數(shù)達(dá)500萬；預(yù)計(jì)到2050年，每年將新增約1000萬直接死亡人數(shù)，與2020年全球死于癌癥的人數(shù)相當(dāng)。

世界衛(wèi)生組織前總干事陳馮富珍博士曾指出，隨著多重耐藥菌的不斷增加和播散，普通感染也可能成為致命威脅。“這并非危言聳聽，當(dāng)人類遭遇無藥可用的困境時(shí)，即便是微不足道的傷口或是呼吸道感染，也可能帶來致命后果。”她說。

自然環(huán)境成傳播“中轉(zhuǎn)站”

近年來，如何破解耐藥性問題成為醫(yī)學(xué)領(lǐng)域面臨的重大挑戰(zhàn)之一。相關(guān)研究圍繞耐藥分子遺傳基礎(chǔ)、轉(zhuǎn)移機(jī)制等方面展開，以期深入理解微生物或細(xì)胞如何發(fā)展出抵抗能力，進(jìn)而開發(fā)出新型藥物、藥物組合、療法以及替代治療手段，應(yīng)對現(xiàn)有藥物失效的問題。

值得重視的是，即使個體從未使用過抗生素，耐藥情況也可能出現(xiàn)。“耐藥的是細(xì)菌，而不是人體。”張皓進(jìn)一步解釋，耐藥的主體是微生物本身，換句話說，人體僅僅是新型耐藥病菌的宿主。這意味著，耐藥性的產(chǎn)生不僅和個體有關(guān)，更和人類群體及環(huán)境密切相關(guān)。

在個體層面，長期不當(dāng)使用抗生素可導(dǎo)致細(xì)菌基因突變，進(jìn)而產(chǎn)生耐藥性。耐藥菌株在群體中通過接觸傳播，使得整個群體都面臨耐藥性風(fēng)險(xiǎn)。而更容易被忽視的是，環(huán)境中殘留的耐藥性基因，會加速耐藥菌株的產(chǎn)生與擴(kuò)散。

2002年，朱永官在追溯土壤中的砷污染時(shí)，意外發(fā)現(xiàn)土壤中的動物糞便里也存在耐藥基因。在養(yǎng)豬場、養(yǎng)雞場，為了讓動物快速生長并防止其感染腸道疾病，飼料中會添加銅、鋅、砷和抗生素等，這些重金屬及抗生素耐藥基因會通過動物糞便排放到環(huán)境中。

“耐藥基因是遺傳信息，可以被復(fù)制。”朱永官敏銳地意識到，不同于過去研究的化學(xué)污染，由于添加抗生素導(dǎo)致細(xì)菌耐藥的生物污染可能是一個更加嚴(yán)重的環(huán)境污染問題。很快，朱永官逐漸把研究重心從砷調(diào)整到耐藥基因上，當(dāng)時(shí)這一領(lǐng)域的相關(guān)研究在國際上尚屬空白。

“環(huán)境中的耐藥基因與醫(yī)學(xué)中的耐藥基因一樣，都是一段核苷酸序列，編碼耐藥性狀。但這些耐藥基因可以在‘人—動物—環(huán)境’間擴(kuò)散，并可能轉(zhuǎn)移到病原菌中，使病原菌形成新的或者多重耐藥表型，從而影響抗生素療效和人類健康。”朱永官團(tuán)隊(duì)成員、中國科學(xué)院城市環(huán)境研究所研究員蘇建強(qiáng)介紹。

此前，醫(yī)學(xué)領(lǐng)域和動物養(yǎng)殖業(yè)已針對耐藥基因開展大量研究。而朱永官團(tuán)隊(duì)開展的研究主要關(guān)注環(huán)境中的耐藥基因，其復(fù)雜性體現(xiàn)在耐藥基因在環(huán)境中的持久性存留、傳播和擴(kuò)散等多個環(huán)節(jié)。

“過去，我們主要關(guān)注醫(yī)學(xué)領(lǐng)域和動物養(yǎng)殖業(yè)抗生素的使用情況，忽略了環(huán)境中的抗生素殘留問題。實(shí)際上，河流、土壤甚至飲用水中都能檢測到微量抗生素，自然環(huán)境成為耐藥基因傳播的‘中轉(zhuǎn)站’。”蘇建強(qiáng)說，環(huán)境在細(xì)菌耐藥過程中扮演著不容忽視的角色，因此，解決耐藥性問題不僅需從臨床治療著手，更應(yīng)將視角擴(kuò)展到環(huán)境，以全面應(yīng)對這一問題。

追尋耐藥基因污染源頭

環(huán)境中存在的耐藥基因究竟從何而來？它們又是如何傳播、擴(kuò)散的？揭示耐藥基因在環(huán)境中的形成與擴(kuò)散機(jī)制，對于控制耐藥性的蔓延至關(guān)重要。

系統(tǒng)回答這一科學(xué)問題，先要摸清環(huán)境中耐藥基因的“家底”。為此，朱永官團(tuán)隊(duì)在國內(nèi)開展了一場大規(guī)模采樣調(diào)查。團(tuán)隊(duì)先后在全國26個省份采集了152個耕地或森林的土壤樣本；又前往全國17個城市的32個污水處理廠，在城市排水高峰期開展采樣工作，以摸清我國水土中耐藥基因的分布情況。

從土壤和污水樣品中精準(zhǔn)“揪出”耐藥基因并非易事。朱永官介紹，首先，環(huán)境中有幾百種甚至上千種耐藥基因，而土壤和水體中的微生物群落又極其復(fù)雜，耐藥基因存在于各種微生物體內(nèi)，這使得分離和鑒定工作難度極大。其次，傳統(tǒng)檢測方法無法準(zhǔn)確識別低濃度或新出現(xiàn)的抗生素耐藥基因，這限制了耐藥基因研究的深度和廣度。與此同時(shí)，海量的數(shù)據(jù)需要強(qiáng)大的生物信息學(xué)工具來處理，以準(zhǔn)確解讀耐藥基因的種類、豐度和潛在傳播模式。

如何對大量環(huán)境樣品中眾多耐藥基因進(jìn)行快速檢測，成為團(tuán)隊(duì)開展研究的技術(shù)難點(diǎn)。為此，團(tuán)隊(duì)搭建了耐藥基因的高通量定量聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)（PCR）檢測平臺。這個平臺一次運(yùn)行可對300多個耐藥基因進(jìn)行定量檢測，大幅提高了對耐藥基因的篩查和定量分析能力。該平臺借助PCR技術(shù)，能大量復(fù)制特定的DNA片段，使定量分析更快速和便捷，滿足科學(xué)研究的需求。

“我們發(fā)現(xiàn)，有128種抗生素耐藥基因在超過80%的樣本中存在。”朱永官介紹。

檢測平臺的搭建使朱永官團(tuán)隊(duì)在調(diào)查中快速取得進(jìn)展：一是發(fā)現(xiàn)了人類活動與環(huán)境中的抗生素殘存之間存在明顯的正相關(guān)關(guān)系，在受人類擾動較大的耕地土壤中，抗生素耐藥基因檢出數(shù)量及豐度都顯著高于森林土壤，同時(shí)，中東部人口密集區(qū)中檢測到的耐藥基因高于人口稀疏地區(qū)；二是基本鎖定集約化養(yǎng)殖場和污水處理系統(tǒng)是環(huán)境中耐藥基因的主要來源。

“我們隨意丟棄的一粒藥片，或者人類或動物服用抗生素后排出的抗性微生物，都會隨著廢棄物進(jìn)入環(huán)境。”朱永官解釋道，通過微生物循環(huán)系統(tǒng)，耐藥基因從點(diǎn)源擴(kuò)展到整個生態(tài)系統(tǒng)，使人群暴露在耐藥性污染的環(huán)境中。

在這次情況摸底中，科研人員首次獲得了20種我國環(huán)境中普遍存在的耐藥基因。這對理解耐藥基因的傳播路徑及潛在風(fēng)險(xiǎn)至關(guān)重要。

“生物炭”方法阻斷耐藥傳播

找到耐藥基因的污染源頭后，團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)，中水回用和堆肥，會導(dǎo)致土壤中部分耐藥基因的擴(kuò)散和富集。與此同時(shí)，他們發(fā)現(xiàn)，污泥和動物糞肥的長期施用，會增加土壤耐藥基因的多樣性和豐度。

污水處理廠的污泥，需要經(jīng)過相應(yīng)的處理才能施用到土壤中，堆肥是主要的處理方法。“我們原以為高溫堆肥能殺死污泥中的病原菌，減少耐藥基因。然而，在研究污泥堆肥過程中耐藥基因的變化時(shí)，我們發(fā)現(xiàn)堆肥后期耐藥基因反而增多了。”蘇建強(qiáng)說，“我們繼而探討其中可能的原因，這個結(jié)果促使我們關(guān)注到有機(jī)堆肥中的耐藥基因問題。”

事實(shí)上，人類活動排放的抗生素及抗生素耐藥基因與人類、動物、環(huán)境共享一個微生物世界，并通過微生物循環(huán)傳播。

“課題組曾經(jīng)采集了多個餐館中生食蔬菜沙拉樣品，發(fā)現(xiàn)人們每食用300克的生食蔬菜，可攝入約109數(shù)量級拷貝數(shù)的抗生素耐藥基因。”朱永官告訴記者，這說明用帶有抗性基因有機(jī)肥澆灌的蔬菜也會帶有耐藥基因。這些基因會通過食物鏈傳遞到人體。他進(jìn)一步解釋，環(huán)境中的微生物群落非常復(fù)雜，如1克土壤中就含有約10億個微生物，它們之間無時(shí)無刻不發(fā)生基因的水平轉(zhuǎn)移，這一過程使抗生素耐藥基因發(fā)生轉(zhuǎn)移和擴(kuò)散。

為解決有機(jī)堆肥導(dǎo)致的耐藥基因擴(kuò)散問題，團(tuán)隊(duì)有針對性地開發(fā)出“生物炭”土壤污染治理方法，即利用600℃及以上的高溫對豬糞或雞糞進(jìn)行炭化處理，使其中的抗生素和耐藥基因分解。這一原創(chuàng)成果可以在動物糞便進(jìn)入環(huán)境之前，將其變成生物炭，從而減少土壤中的耐藥基因污染。目前，“生物炭”土壤污染治理方法已經(jīng)走出實(shí)驗(yàn)室，走上生產(chǎn)線，成為銷往世界的產(chǎn)品。

今年6月，由朱永官領(lǐng)銜的“環(huán)境中耐藥基因的形成和擴(kuò)散機(jī)制”項(xiàng)目榮獲國家自然科學(xué)獎二等獎。這一榮譽(yù)充分肯定了團(tuán)隊(duì)在耐藥基因環(huán)境污染研究領(lǐng)域取得的成績。

目前，除了“生物炭”土壤污染治理方法，高溫堆肥技術(shù)、水體高級氧化技術(shù)、電化學(xué)技術(shù)等的發(fā)展也為管控和減少環(huán)境耐藥基因污染提供了有效手段。此外，噬菌體療法作為一種自然的生物消減技術(shù)，為減少環(huán)境中的抗性基因帶來了新的希望與前景。

遏制微生物耐藥任重道遠(yuǎn)

作為一類新型微生物污染物，環(huán)境中的耐藥基因日益受到國際社會的關(guān)注。2016年，世界衛(wèi)生組織、聯(lián)合國糧農(nóng)組織等明確指出，應(yīng)啟動全球行動計(jì)劃，重點(diǎn)關(guān)注耐藥性在“人—動物—環(huán)境”中的傳播和擴(kuò)散問題。

2022年，我國國家衛(wèi)生健康委、生態(tài)環(huán)境部、農(nóng)業(yè)農(nóng)村部等13個部門聯(lián)合印發(fā)了《遏制微生物耐藥國家行動計(jì)劃》，強(qiáng)調(diào)環(huán)境中細(xì)菌耐藥性研究的重要性，并要求各政府部門和行業(yè)加強(qiáng)協(xié)作，從多個領(lǐng)域出發(fā)，打出組合拳，共同應(yīng)對這一挑戰(zhàn)。

那么，究竟該如何應(yīng)對微生物耐藥風(fēng)險(xiǎn)？

“源頭上把控、過程中控制、末端上修復(fù)。”朱永官說，應(yīng)對微生物耐藥風(fēng)險(xiǎn)，要從這三個層面應(yīng)對，即源頭上嚴(yán)格把控抗生素的使用和污水排放，過程中控制耐藥基因的傳播擴(kuò)散，在末端則要進(jìn)行修復(fù)治理。

“我們的研究成果發(fā)布以后，受到國內(nèi)外的廣泛關(guān)注。”蘇建強(qiáng)說，團(tuán)隊(duì)發(fā)表的相關(guān)研究論文連續(xù)幾年成為被引熱點(diǎn)論文，相關(guān)原創(chuàng)成果促使世界各地采取措施。同時(shí)，基于團(tuán)隊(duì)構(gòu)建的高通量定量PCR檢測平臺，我國團(tuán)隊(duì)與英、德、美、澳等國的同行建立了廣泛合作。

目前，科學(xué)家已對環(huán)境中耐藥基因進(jìn)行了一些基礎(chǔ)研究并獲得了一定數(shù)據(jù)，但對環(huán)境中耐藥基因的全面系統(tǒng)研究仍顯不足。耐藥基因從哪里來、到哪里去、風(fēng)險(xiǎn)如何，以及具體采取哪些應(yīng)對措施，仍有待科學(xué)研究作出系統(tǒng)回答。

“我國是最早發(fā)布和實(shí)施《遏制細(xì)菌耐藥國家行動計(jì)劃》的國家之一。遏制微生物耐藥已經(jīng)上升到國家安全和重大戰(zhàn)略高度，不再局限于某個行業(yè)或某個專業(yè)領(lǐng)域。”國家衛(wèi)生健康委醫(yī)政司副司長李大川曾表示，由于不同地區(qū)間、不同醫(yī)療機(jī)構(gòu)間的服務(wù)能力、管理水平仍存在較大差異，微生物耐藥問題形勢依然嚴(yán)峻復(fù)雜，還需要進(jìn)一步強(qiáng)化抗微生物藥物合理應(yīng)用管理，提高醫(yī)療衛(wèi)生和動物衛(wèi)生專業(yè)人員微生物耐藥防控能力，提升全社會對微生物耐藥的認(rèn)識水平。

“廢棄物排放導(dǎo)致的抗生素耐藥性，正是人類在微生物世界留下的‘足跡’。我們要做的是盡可能讓這類‘足跡’少一些。”朱永官強(qiáng)調(diào)，耐藥基因向活菌再向病原菌過渡、復(fù)合污染以及宿主與微生物組之間的相互作用，是人們當(dāng)前面臨的新挑戰(zhàn)、新課題，科研人員與微生物耐藥性的“戰(zhàn)爭”，仍在繼續(xù)。

采寫：本報(bào)記者 符曉波

策劃：趙英淑 滕繼濮